I ricercatori della Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health hanno dimostrato che l’uso di un comune farmaco antidepressivo, su “mini-cervelli” derivati da cellule staminali, produce effetti collaterali dannosi sul cervello in via di sviluppo. Questi mini-cervelli sono modelli in miniatura del cervello umano, sviluppati con cellule umane, e sono appena visibili ad occhio nudo; i loro meccanismi cellulari imitano quelli del cervello umano in via di sviluppo.

Gli scienziati, che hanno pubblicato i loro risultati su Frontiers in Cellular Neuroscience, hanno usato i mini-cervelli per determinare che la paroxetina, un comune farmaco antidepressivo appartenente alla categoria degli SSRI, sopprime la crescita di sinapsi (o punti di connessione tra i neuroni) e porta a significative riduzioni di supporto alla popolazione cellulare cerebrale. La paroxetina viene venduta con il marchio Paxil e Seroxat, tra gli altri.

La paroxetina, che può attraversare la placenta nelle donne in gravidanza, presenta attualmente un avvertimento contro l’uso nelle prime fasi della gravidanza, in gran parte a causa di un noto rischio di correlazione a difetti cardiaci e polmonari. Alcuni studi epidemiologici hanno anche suggerito che la paroxetina aumenta il rischio di autismo. È probabile che le nuove scoperte aumentino le preoccupazioni sugli effetti di questo farmaco, e di altri nella sua classe, sul cervello in via di sviluppo.

Gli autori dello studio affermano che i risultati suggeriscono che i mini-cervelli coltivati in laboratorio, chiamati BrainSpheres, sono una buona alternativa ai test sugli animali tradizionali. In particolare, possono rivelare droghe e altre sostanze chimiche dannose per i cervelli in sviluppo.

C’è una crescente preoccupazione sull’epidemia di disturbi dello sviluppo neurologico, incluso l’autismo, e che questi potrebbero essere causati da esposizioni a farmaci comuni o ad altri prodotti chimici. Tuttavia, poiché i test sugli animali tradizionali sono costosi, non siamo stati in grado di indagare su questa domanda“, afferma l’autore co-senior Thomas Hartung, MD, presidente di Doerenkamp-Zbinden, professore del Dipartimento di salute e ingegneria ambientale e direttore del Center for Alternatives to Animal Testing presso la scuola di Bloomberg.

Hartung e colleghi hanno sviluppato i mini-cervelli BrainSpheres per modellare lo sviluppo precoce del cervello. I piccoli gruppi di tessuto cerebrale vengono creati prelevando cellule da esseri umani adulti, spesso dalla loro pelle, trasformandole in cellule staminali, quindi spingendo biochimicamente queste cellule staminali a svilupparsi in giovani cellule cerebrali. I mini-cervelli in un periodo di alcuni mesi formano un’organizzazione rudimentale simile al cervello. Poiché sono fatti di cellule umane, possono avere maggiori probabilità di fornire previsione degli effetti sul cervello umano e, poiché possono essere prodotti in serie in laboratorio, sono molto più economici per i ricercatori rispetto agli animali.

Una serie di test tossicologici per una singola sostanza chimica costa in media circa 1,4 milioni di dollari quando condotta con gli animali, il che spiega perché la stragrande maggioranza delle sostanze chimiche utilizzate nei farmaci e in altri prodotti chimici di consumo non è mai stata testata per la propria tossicità. Al contrario, i test di tossicità con l’uso dei mini-cervelli costano solo poche migliaia di dollari.

Nel nuovo studio, gli scienziati hanno usato i mini-cervelli per testare gli effetti sullo sviluppo neurologico della paroxetina. Questa come gli altri antidepressivi della sua categoria, noti come SSRI o inibitori selettivi del reuptake della serotonina, sono tra i farmaci più comunemente prescritti al mondo, con svariate centinaia di milioni di prescrizioni ogni anno.

Il team di ricerca ha esposto i mini-cervelli a due diverse concentrazioni di paroxetina nell’arco di otto settimane mentre i grumi di tessuto si sviluppavano. Entrambe le concentrazioni erano all’interno dell’intervallo terapeutico per i livelli ematici del farmaco nell’uomo. Negli esperimenti, i ricercatori hanno anche utilizzato due diversi set di mini-cervelli, ciascuno derivato da una diversa cellula staminale.

Gli scienziati hanno scoperto che mentre la paroxetina non sembrava avere un significativo effetto di uccisione dei neuroni, a una concentrazione più elevata questa ha ridotto fino all’80% i livelli di una proteina chiamata sinaptofisina, un componente chiave e marker di sinapsi. La paroxetina ha ridotto anche i livelli di altri due marker correlati alle sinapsi.

Allo stesso modo, il team ha osservato che la paroxetina riduceva la normale crescita di strutture chiamate neuriti, che alla fine si sviluppano negli steli di uscita e nei rami di input simili a radici dei neuroni maturi. Infine, i ricercatori hanno notato che i mini-cervelli esposti alla paroxetina si sono sviluppati con fino al 75% in meno di oligodendrociti, le cellule di supporto che sono cruciali per il corretto “cablaggio” del cervello, rispetto ai gruppi di controllo.

Questi effetti suggeriscono che il farmaco potrebbe ostacolare la normale formazione di interconnessioni tra i neuroni in via di sviluppo, un risultato che potrebbe presumibilmente essere alla base dell’autismo o di altri disturbi.

Lo studio mostra anche un più ampio potenziale dei test basati sul mini-cervello, per rilevare gli effetti negativi dei farmaci sul cervello in via di sviluppo, rispetto ai precedenti metodi di ricerca.

In questo rapporto, siamo stati in grado di dimostrare che i test con mini-cervello possono rivelare effetti neurosviluppo relativamente sottili, non solo gli effetti evidenti, di una sostanza chimica“, afferma Hartung. “Se la paroxetina possa provocare l’autismo è stato un dibattito lungo almeno un decennio, che non è stato possibile risolvere con test sugli animali o analisi epidemiologiche. Quindi vediamo i mini-cervelli come la tecnologia ideale per una più ampia valutazione dei rischi di farmaci e sostanze chimiche comuni, compresi quelli che potrebbero attualmente contribuire all’epidemia di autismo a cui stiamo assistendo“.

Hartung e colleghi hanno recentemente ricevuto una sovvenzione dall’Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti per sviluppare la loro tecnologia in alternativa alla sperimentazione sugli animali.

Lo studio


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